Miền giống IgV ngoại bào của CD8-α tương tác với phần α3 của phân tử MHC lớp I.[4] Mối quan hệ này giữ cho thụ thể tế bào T của tế bào T độc và tế bào đích gắn kết chặt chẽ với nhau trong quá trình hoạt hóa đặc hiệu với kháng nguyên. Tế bào T độc với protein bề mặt CD8 được gọi là tế bào T CD8+. Vị

trí nhận diện chính là một vòng lặp linh hoạt tại miền α3 của một phân tử MHC. Điều này được phát hiện bằng cách thực hiện phân tích đột biến. Miền α3 linh hoạt nằm giữa các phần bên 223 và 229 trong bộ gen. Ngoài việc hỗ trợ tương tác kháng nguyên của tế bào T độc, đồng thụ thể CD8 cũng đóng một vai trò trong tín hiệu tế bào T. Các đuôi tế bào chất của đồng thụ thể CD8 tương tác với Lck (protein tyrosine kinase đặc hiệu lympho). Một khi thụ thể tế bào T liên kết kháng nguyên đặc hiệu, Lck sẽ phosphoryl hóa đuôi CD3 nội bào và chuỗi-ζ của phức hợp TCR dẫn đến một loạt sự phosphoryl hóa theo sau làm hoạt hóa các yếu tố phiên mã như NFAT, NF-κB và AP-1, làm ảnh hướng tới biểu hiện của một số gen nhất định.[5]